La recherche en fibrose kystique – 2014

Par : André Cantin, M.D.
Professeur, Service de pneumologie, département de médecine,
Université de Sherbrooke

La fibrose kystique est une maladie héréditaire affectant surtout les organes dans lesquels il y a une production de mucus. Les tissus les plus atteints sont les voies aériennes, les sinus, le pancréas, les canaux biliaires du foie, l’intestin et le canal vas deferens chez l’homme. La principale cause de morbidité et de décès prématuré chez les personnes fibro-kystiques est l’atteinte pulmonaire sous forme d’infections graves et chroniques des voies aériennes. La cause de la fibrose kystique est une absence de la fonction d’une protéine connue sous le nom de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ou CFTR. Une absence de la fonction du CFTR se produit lorsqu’un individu hérite de deux mutations, soit une du père et une de la mère, dans le gène du CFTR. Cette année marque le 25e anniversaire de la découverte de l’identité du gène responsable de la fibrose kystique. Lors du Congrès nord-américain de la fibrose kystique tenu à Atlanta, Géorgie, en octobre 2014, les chercheurs ont fait une mise au point du progrès accompli depuis les 25 dernières années et surtout des défis qu’il reste à relever pour que cette maladie puisse être traitée efficacement.

Après la découverte du gène défectueux, les chercheurs ont identifié cinq grandes classes de défauts de la protéine CFTR (Figure 1). L’identification de ces classes permet aux chercheurs de cibler leurs recherches selon le défaut génétique spécifique de chaque individu. Le premier succès majeur rapporté il y a deux ans comprend un défaut du CFTR de la classe III. Ce défaut fait en sorte que la protéine CFTR est de structure normale et s’insère adéquatement dans les membranes des cellules tapissant les membranes muqueuses. Par contre, lors d’une mutation de classe III, le CFTR est incapable de s’ouvrir pour laisser passer le chlorure et le bicarbonate. L’absence de sécrétion de chlorure produit un déficit de sécrétion de sel dans le mucus et rend le mucus beaucoup trop visqueux. Un nouveau médicament, l’ivacaftor (nom commercial Kalydeco®), a été mis sur le marché par la compagnie Vertex. Ce médicament redonne une fonction normale au CFTR mutant de la classe III. Les patients porteurs de mutations de classe III sur l’un de leurs deux gènes CFTR ont une très nette amélioration de leur état de santé respiratoire et digestif. De plus, les études présentées au congrès récent ont confirmé qu’il y a également une amélioration importante de la qualité de vie de ces individus. Les chercheurs ont constaté que l’ivacaftor est efficace pour l’ensemble des mutations de la classe III et peut également avoir une certaine efficacité pour certains types de mutations de la classe IV tels que le R117H. Bien que l’ensemble de ces mutations ne soit retrouvé que chez environ 2 à 3 % des patients, l’amélioration importante de leur santé confirme que même une correction partielle de la fonction du CFTR peut avoir un impact majeur sur la qualité de vie des personnes atteintes de fibrose kystique.

Figure 1

Plusieurs présentations au congrès portaient sur une mise à jour des études de correction du CFTR chez les patients porteurs de mutations de classe I. Dans la mutation de classe I, la transcription du message génétique ne se fait pas en raison d’un défaut dans le code génétique qui indique à la cellule d’arrêter la synthèse de la protéine CFTR avant qu’elle ne soit bien formée. Il en résulte une absence complète de la protéine CFTR aux membranes des cellules tapissant la muqueuse des différents tissus. Ce défaut donne une fibrose kystique avec des symptômes sévères. Depuis plusieurs années, nous savons qu’il est possible de déjouer cette classe de mutations en utilisant certains produits de la classe des antibiotiques aminoglycosides. Par contre, la dose d’aminoglycosides nécessaires pour corriger ce défaut chez les patients est trop élevée pour être sécuritaire. Il y a donc eu le développement d’une petite molécule moins toxique connue sous le nom d’Ataluren® de la compagnie PTC Therapeutics et qui a fait l’objet de plusieurs études cliniques en fibrose kystique. Les premières études cliniques avaient été très prometteuses, mais il s’agissait de petites études chez une population de patients ayant des mutations génétiques particulières. Une étude à plus grande échelle a été effectuée en Amérique du Nord et les résultats démontrent un certain bénéfice sur plusieurs paramètres, mais les résultats sont beaucoup moins convaincants que lors des études précédentes. Lorsqu’une sous-analyse des patients est faite afin d’exclure ceux qui prenaient des médicaments du type aminoglycoside, le groupe traité à l’Ataluren® affichait une nette amélioration par rapport au groupe sous placebo. Les chercheurs croient qu’il pourrait y avoir de meilleurs résultats si l’Ataluren® était comparé à un placebo chez une population de patients qui ne prennent aucun aminoglycoside. Ces études sont toujours en cours et l’Ataluren® reste un médicament prometteur pour les personnes atteintes de fibrose kystique avec mutation du CFTR de classe I. Par contre, il y a un développement important à faire avant que ce médicament ne puisse être approuvé par Santé Canada pour le traitement de la fibrose kystique.

Enfin, 89 % des personnes atteintes de fibrose kystique ont au moins une mutation de classe II et la moitié de tous les patients porteurs de fibrose kystique au Québec ont deux mutations du gène CFTR dans la classe II. Des mutations de classe II (ex. F508del) font en sorte que le CFTR ne garde pas une structure normale et la protéine est dégradée rapidement avant qu’elle ne puisse se rendre à la membrane cellulaire pour permettre l’hydratation du mucus. Il est donc nécessaire d’administrer un médicament qui puisse permettre le transport du CFTR classe II vers la membrane et un deuxième médicament qui assurera son ouverture. Heureusement, nous avons déjà le deuxième médicament, l’ivacaftor. Il y a donc une concentration des efforts de recherche sur la découverte de nouvelles molécules pouvant prévenir la dégradation du CFTR classe II et lui permettre d’accéder à la membrane cellulaire. Deux grandes études ont été faites sur près de 1 000 patients porteurs de fibrose kystique avec mutations de classe II. En résumé, il est clair que la combinaison d’un médicament permettant le transport du CFTR (correcteur, ex. VX-809) et du médicament pouvant permettre l’ouverture du CFTR (potentiateur, ex. ivacaftor) est une stratégie efficace. Il y a une amélioration statistiquement significative de la fonction respiratoire et du test à la sueur chez les patients traités avec cette combinaison de médicaments. Par contre, l’amélioration était seulement observée chez le groupe de patients ayant deux mutations de classe II. De plus, l’amélioration était modeste avec une amélioration de la fonction respiratoire (VEMS) variant de 2,6 à 4,0 % et une diminution du nombre d’exacerbations infectieuses respiratoires d’environ 30 à 39 %. Ces différences étaient nettement significatives. De plus, il y avait très peu d’effets indésirables chez le groupe sous médication active. En raison des améliorations cliniques chez cette population, la compagnie Vertex va de l’avant afin d’obtenir l’approbation des organismes réglementaires tels que Santé Canada pour cette nouvelle thérapie. Cette combinaison de médicaments n’est pas encore approuvée par Santé Canada. De plus, Vertex poursuit des études avec une deuxième combinaison de correcteurs et de potentiateurs, soit le VX-661 avec ivacaftor, pour les personnes atteintes de fibrose kystique qui ont des mutations de la classe II. Certaines données préliminaires chez un petit nombre de patients et dans des études de courte durée démontrent des résultats prometteurs. De plus, cette nouvelle combinaison est également bien tolérée.

Nous avons donc appris au Congrès nord-américain de fibrose kystique de 2014 que 25 ans après la découverte du gène impliqué dans la fibrose kystique, il est possible de corriger, du moins partiellement, la fonction défectueuse de cette protéine. Plus important encore, nous avons appris que la correction du défaut du CFTR est associée à des améliorations de la qualité de vie des patients ainsi qu’à une diminution du nombre d’épisodes d’exacerbations respiratoires. Il reste beaucoup de travail de recherche clinique à faire afin de confirmer les résultats chez la majeure partie de la population des patients avec fibrose kystique, mais les avancées sont encourageantes pour l’ensemble des patients. Nous sommes au début d’une ère nouvelle, soit celle de la thérapie efficace de la fibrose kystique qui passe par la correction du défaut fondamental du CFTR. Il est à prévoir que l’efficacité de ces nouvelles molécules ira en s’améliorant au cours des prochaines années et que nous verrons apparaître ces médicaments dans nos pharmacies d’ici cinq ans. Par contre, il sera important de poursuivre les recherches afin d’améliorer l’efficacité de chacun de ces produits. Pour l’instant, il reste primordial que chaque personne atteinte de fibrose kystique fasse tout son possible pour maintenir sa santé afin qu’elle puisse bénéficier de ces nouvelles thérapies dès qu’elles seront disponibles. Il s’agit d’un grand défi qui passe par une excellente collaboration entre les patients, leurs familles et les professionnels de leurs cliniques de fibrose kystique. Ensemble, nous allons pouvoir atteindre notre but commun, soit de transformer la qualité de vie des personnes atteintes de fibrose kystique.

 

Légende de la figure 1.

Figure 1. Cette figure résume les différentes classes de protéines provenant des mutations du gène CFTR. Il existe plus de 2 000 mutations différentes du gène CFTR, mais les conséquences de ses nombreuses mutations sur la protéine CFTR se résument en 5 cinq catégories. Les manifestations cliniques de la fibrose kystique sont surtout marquées pour les défauts de classes I, II et III. La présence d’une partie de la fonction du CFTR des classes IV et V protège souvent les individus contre certaines manifestations plus sévères de la fibrose kystique. Les médicaments spécifiques à chaque défaut sont entre parenthèses. Classe I : absence de synthèse de la protéine en raison d’un signal d’arrêt prématuré de la transcription du code d’ADN. L’Ataluren® permet la lecture du code défectueux et la synthèse du CFTR complet. Classe II : le CFTR est produit mais sa structure anormale fait que la protéine est étiquetée comme défectueuse et dégradée dans le protéasome (« poubelle »). Le VX-809 et le VX-661 facilitent son transport vers la membrane. Classe III : le CFTR est de structure normale et s’insère normalement dans la membrane cellulaire mais reste fermé. L’ivacaftor (Kalydeco®) permet son ouverture. Classe IV : la sélectivité du CFTR fait défaut et ne permet pas le passage d’autant d’ions de chlorure et de bicarbonate. Classe V : tout est normal sauf la quantité de CFTR, qui est réduite. Souvent, les patients avec une mutation de classe V ont moins de symptômes.

Ce texte est paru initialement dans le SVB 2015. Tous droits réservés.